EDITORIAL
MANAGEMENT OF BRAIN METASTASES WITH FOCUS ON BREAST CANCER

Brain metastases is the commonest cancer involving the brain, and far outstrips primary brain cancer in incidence1, occurring in 10-30% of patients diagnosed with cancer.2 All cancers can metastasize to the brain but those that commonly do so include lung, breast, melanoma, colon, and kidney. Breast is the commonest in the region.

Brain metastases may be present at diagnosis or develop after primary, and adjuvant systemic therapy ostensibly to prevent metastases. It may be solitary or multiple, widespread or clustered, and small or large. It may be the only site of metastasis or part of multiple organ involvement. Improved imaging has led to increase in the frequency of diagnosis. Brain imaging traditionally does not form part of metastatic work up but may be prompted by headache, nausea, vomiting, and localizing signs including seizures, paresis, visual disturbance, speech disorders, and personality changes.

Although metastatic disease is incurable, prolonged survival times have been achieved in contemporary times using a plethora of armamentarium. This ranges from conventional systemic therapy to a host of targeted therapies and immunotherapies, relying on unique tumour characteristics, and therefore tailored treatment afforded by molecular testing. This concept of personalized medicine can be extended to management of cerebral metastases albeit with a different approach. Breast cancer is now not regarded as a single disease, but as a conglomerate of diseases with several subtypes, and with differing behaviour and prognosis based on immunohistochemistry and molecular subtype.

Contrary to prolonged survival times observed in metastatic disease to sites other than the brain, occasioned by use of drugs whose deployment can yield impressive responses, same cannot be said of brain metastases. This is attributable to the so-called blood brain barrier. The blood brain barrier is the physical, chemical, and metabolic barrier that isolates blood from interstitial fluid of the central nervous system to protect it from toxins, pathogens, and overexposure. It is made up of specialized endothelial cells with tight junctions, vascular membranes, astrocytic foot processes, pericytes and specialized transport mechanisms designed to control extravasation. Most conventional drug therapies are therefore unable to reach cells that have already gotten safe havens in the brain.3 The process of skulking of tumour cells in these sanctuary sites is modulated by a complex interplay of molecular mechanisms and cancer cell-environment interaction. Evidence of specific genetic alteration in metastatic cells in the brain, cerebrospinal fluid and blood, compared with primary tumours, that is responsible for this observation has been identified; they mediate evasion, invasion, angiogenesis and activation of dormant or quiescent cells in the brain.4

By virtue of the impermeability of the blood brain barrier, standard treatment of cerebral metastases involves Surgery, Whole Brain Radiation Therapy (WBRT), and more recently Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT), in combination or individually. Prognosis, decision to treat, and which modality to apply is dependent on age, performance status which is objectively measured by several scales commonly Karnofsky score and ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)status, disease control outside the brain, location and extent of the disease (size and number of metastases) within the brain. In an attempt to create an objective basis for decision making, several scoring systems have been developed including Recursive Partitioning Analysis, Rotterdam Score, Score Index for Radiosurgery, Basic Score for Brain Metastases, Graded Prognostic Assessment and Disease Specific Graded Prognostic Assessment.5

Patients with short life expectancy are best managed with supportive care which usually consist of steroids accompanied by a proton pump inhibitor. Metastases are often associated with vasogenic oedema which contributes to increased intracranial pressure. Use of steroids reduce the volume of oedema and should be the first step in the management process. Anticonvulsants are prescribed when seizures are present.

Local treatment has several permutations with merits and demerits. In selected patients WBRT prolongs duration of clinical remission and overall survival compared to supportive care only.6 In a trial in which patients with one to three metastases and controlled extracranial disease submitted to Surgery or SBRT with or without WBRT, the use of WBRT reduced the 2-year local relapse rate from 59% to 27% in the surgery group and 31% to 19 % in the SBRT group. Intracerebral distant metastases reduced from 42% to 23% in the Surgery group and 48% to 33 % in the SBRT group with use of WBRT.7 This means whilst SBRT and Surgery deal with local disease, there is a trade off in distant brain relapse when WBRT is omitted.

In spite of the benefit of Whole Brain Radiation Therapy alone or in combination with Surgical resection or SBRT, it is associated with neurocognitive decline compared to SBRT and Surgery alone, and may be used sparingly in patients with limited metastases (1-3) in whom probability of distant cerebral metastases is low. These patients have a high probability of long-term survival and are more likely to manifest the neurocognitive decline associated with WBRT. Current strategies to reduce cognitive decline from WBRT include hippocampal avoidance in patients without hippocampal involvement, concurrent use of memantine8 and repeated SBRT. Among different subtypes of breast cancer, luminal type has the lowest tendency to metastasize to the brain followed by the HER 2 enriched, with triple negative breast cancer having the highest chance of brain metastasis.9 This may have implications for intensity of follow-up visits and threshold for brain imaging. Survival following brain metastasis also differs by subtype, the median time to death following cerebral metastases is reported as 0.24 years for triple negative breast cancer, 0.8 for HR+HER 2 - disease,1.19 for HR-HER 2+ disease, and 1.27 for HR+HER2+ disease, suggesting possibility of different approach to treatment, based on subtype.10

Targeted agents have shown CNS penetration when combined with conventional chemotherapy. For instance, Lapatinib a small molecule tyrosine kinase inhibitor of HER 2 shows significant response in the brain when combined with Capecitabine. In ER positive HER 2 negative disease, combination of aromatase inhibitor and CDK4/6 inhibitor (abemaciclib) demonstrates significant response.11

Management of brain metastases is evolving and may include Surgery, SBRT, and WBRT; these are considered standard treatments. The use of small molecules in combination with conventional chemotherapy in selected patients is promising. In West Africa, some of these modalities may not be readily available. Amongst breast cancer patients, early diagnosis of brain metastases based on molecular subtyping, and high index of suspicion can enable diagnosis of lesions amenable to Surgery. Use of WBRT with hippocampal sparing is feasible and should be encouraged. Treatment decision should rely on objective scales like disease specific graded prognostic assessment. In the absence of SBRT, partial brain radiation therapy is worthy of consideration.12 Multidisciplinary approach to decision making that includes Oncologists, Radiologists and Neurosurgeons is commendable. References

1. 1. Kohler BA, Ward E, McCarthy BJ, Schymura MJ, Ries LAG, Eheman C, et al. Annual report to the nation on the status of Cancer 1975-2007 featuring tumour of the brain and other nervous system. J Natl Cancer Inst. 2011; 103(9):714-36.
2. 2. Lee Y. Breast carcinoma: pattern of metastasis at autopsy J Surg Oncol 1883;23:175-180.
3. 3. Palmieri D, Chambers AF, Felding-Habermann B, Huang S, Steeg PS. The biology of metastases to a sanctuary site. Clin Cancer Res 2007; 13:1656-62.
4. 4. Priedigkeit N, Hartmaier RJ, Chen Y, Varesliga D, Basudan A, Watters RJ et al. Intrisic subtype switching and acquired ERBB2/HER 2 amplifications and mutations in breast cancer brain metastases. JAMA Oncol 2017; 3(5):666-71.
5. 5.Venur VA, Ahluwalia MS. Prognostic scores for brain metastasis patients: use in clinical practice and trial design. Chin Clin Oncol. 2015;4(2):18.
6. 6.Horton J, Baxter DH, Olson KB. The management of metastases to the brain by irradiation and corticosteroids. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1971; 111(2):334-6.
7. 7. Kocher M, Soffieti R, Abacioglu U, Villa S, Fauchon F, Baumert BG et al. Adjuvant whole brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three metastases: Results of EORTC 22952-26001 Study. J Clin Oncol 2011; 29(2):134-141.
8. 8. Gondi V, Deshmukh S, Brown PD, Tome WA, Wefel JS, Armstrong TS et al. Hippocampal avoidance during whole brain radiation therapy plus memantine for patients with brain metastases: Phase III Trial NRG Oncology CC001. J Clin Oncol 2020 April 1;38(10):1019-1029.
9. 9. Oehrlich NE, Spineli LM, Papendorf F, Park-Simon TN. Clinical outcome of brain metastases differs significantly among breast cancer subtypes. Oncol Lett 2017 Jul; 14(1) :194-200.
10. 10. Anders CK, Deal AM, Millen CR, Khoram C, Meng H, Burrows E, et al. Brain metastases in Breast Cancer, the prognostic contribution of clinical breast cancer subtype, age, and race among patients with breast cancer brain metastases. Cancer 2011, 117(8),1602-1611.
11. 11. Anders CK, Le Rhun E, Bachelot TD, Yardley DA, Awada A, Conte PF et al. A phase II study of abemaciclib in patients with brain metastases secondary to HR+, HER- metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15).
12. 12. Aoki M, Abe Y, Hatayama Y, Kondo H, Basaki K: Clinical outcome of hypofractionated conventional conformation radiotherapy for patients with single and no more than three metastatic brain tumors, with noninvasive fixation of the skull without whole brain irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006, 64: 414-8.

L’EDITORIA
GESTION DES METASTASES CEREBRALES EN METTANT L'ACCENT SUR LE CANCER DU SEIN

Les métastases cérébrales sont le cancer le plus courant impliquant le cerveau et dépassent de loin le cancer du cerveau primaire en incidence1, survenant chez 10 à 30% des patients diagnostiqués avec un cancer.2 Tous les cancers peuvent métastaser au cerveau, mais ceux qui le font généralement comprennent le poumon, le sein, le mélanome, le côlon et le rein. Le cas du sein est le plus fréquent de la région. Des métastases cérébrales peuvent être présentes au moment du diagnostic ou se développer après un traitement systémique primaire et adjuvant, apparemment pour prévenir les métastases. Il peut être solitaire ou multiple, répandu ou groupé, petit ou grand. Il peut s'agir du seul site de métastases ou d'une partie de l'implication de plusieurs organes. Une imagerie améliorée a conduit à une augmentation de la fréquence des diagnostics. L'imagerie cérébrale ne fait traditionnellement pas partie du bilan métastatique mais peut être provoquée par des maux de tête, des nausées, des vomissements et des signes localisant, notamment des convulsions, des parésies, des troubles visuels, des troubles de la parole et des changements de personnalité.

Bien que la maladie métastatique soit incurable, des temps de survie prolongés ont été atteints à l'époque contemporaine en utilisant une pléthore d'armamentarium. Cela va de la thérapie systémique conventionnelle à une multitude de thérapies et d'immunothérapies ciblées, reposant sur des caractéristiques uniques de la tumeur, et donc sur un traitement personnalisé assuré par des tests moléculaires. Ce concept de médecine personnalisée peut être étendu à la prise en charge des métastases cérébrales mais avec une approche différente. Le cancer du sein n'est plus considéré comme une seule maladie, mais comme un conglomérat de maladies avec plusieurs sous-types, et avec un comportement et un pronostic différents basés sur l'immunohistochimie et le sous-type moléculaire.

Contrairement aux temps de survie prolongés observés dans les maladies métastatiques vers des sites autres que le cerveau, occasionnés par l'utilisation de médicaments dont le déploiement peut produire des réponses impressionnantes, il n'en est pas de même des métastases cérébrales. Ceci est attribuable à la soi-disant barrière hémato-encéphalique. La barrière hémato-encéphalique est la barrière physique, chimique et métabolique qui isole le sang du liquide interstitiel du système nerveux central pour le protéger des toxines, des agents pathogènes et de la surexposition. Il est composé de cellules endothéliales spécialisées avec des jonctions serrées, des membranes vasculaires, des processus astrocytaires du pied, des péricytes et des mécanismes de transport spécialisés conçus pour contrôler l'extravasation. La plupart des thérapies médicamenteuses conventionnelles sont donc incapables d'atteindre les cellules qui ont déjà obtenu des havres de sécurité dans le cerveau.3 Le processus de rôdage des cellules tumorales dans ces sites du sanctuaire est modulé par une interaction complexe de mécanismes moléculaires et une interaction cellule-environnement cancéreuse. La preuve d'une altération génétique spécifique des cellules métastatiques du cerveau, du liquide céphalo-rachidien et du sang, par rapport aux tumeurs primaires, qui est responsable de cette observation a été identifiée; ils interviennent dans l'évasion, l'invasion, l'angiogenèse et l'activation des cellules dormantes ou quiescentes du cerveau.4

En raison de l'imperméabilité de la barrière hémato-encéphalique, le traitement standard des métastases cérébrales implique la chirurgie, la Radiothérapie du Cerveau Entier (RCE) et plus récemment la Radiothérapie Stéréotaxique Corporelle (RSC), en association ou individuellement. Le pronostic, la décision de traiter et la modalité à appliquer dépendent de l'âge, du statut de performance qui est objectivement mesuré par plusieurs échelles, généralement le score de Karnofsky et le statut ECOG (Groupe d'oncologie coopérative de l'Est), le contrôle de la maladie en dehors du cerveau, la localisation et l'étendue de la maladie (taille et nombre de métastases) dans le cerveau. Dans le but de créer une base objective pour la prise de décision, plusieurs systèmes de notation ont été développés, notamment l'analyse de partitionnement récursif, le score de Rotterdam, l'indice de score pour la radio-chirurgie, le score de base pour les métastases cérébrales, l'évaluation pronostique graduée et l'évaluation pronostique graduée spécifique à une maladie.5

Les patients malades ayant une espérance de vie courte sont mieux pris en charge avec des soins de soutien qui consistent généralement en des stéroïdes accompagnés d'un inhibiteur de la pompe à protons. Les métastases sont souvent associées à un œdème vasogénique qui contribue à une augmentation de la pression intracrânienne. L'utilisation de stéroïdes réduit le volume de l'œdème et devrait être la première étape du processus de gestion. Les anticonvulsivants sont prescrits en cas de convulsions.

Le traitement local a plusieurs permutations avec des mérites et des inconvénients. Chez certains patients, la Radiothérapie du Cerveau Entier (RCE) prolonge la durée de la rémission clinique et la survie globale par rapport aux soins de soutien uniquement.6 Dans un essai dans lequel des patients présentant une à trois métastases et une maladie extra crânienne contrôlée ont été soumis à une chirurgie ou à une Radiothérapie Corporelle Stéréotaxique (RCS) avec ou sans RCE, l'utilisation de RCE a réduit le taux de rechute locale à 2 ans de 59% à 27% dans le groupe chirurgie et 31% à 19% dans le groupe RCE. Métastases à distance intracérébrales réduites de 42% à 23% dans le groupe Chirurgie et de 48% à 33% dans le groupe RCS avec l'utilisation de RCE.7 Cela signifie que si la SBRT et la chirurgie traitent une maladie locale, il y a un compromis entre la rechute cérébrale à distance lorsque la RCS est omise.

Malgré le bénéfice de la radiothérapie du cerveau entier seule ou en association avec la résection chirurgicale ou le RCS, elle est associée à un déclin neurocognitif par rapport au RCS et à la chirurgie seule, et peut être utilisée avec parcimonie chez les patients présentant des métastases limitées (1-3) chez qui la probabilité de métastases cérébrales à distance est faible. Ces patients ont une forte probabilité de survie à long terme et sont plus susceptibles de manifester le déclin neurocognitif associé au RCE. Les stratégies actuelles pour réduire le déclin cognitif du RCE comprennent l'évitement de l'hippocampe chez les patients sans atteinte hippocampique, l'utilisation concomitante de mémantine8 et des RCS répétés.

Parmi les différents sous-types de cancer du sein, le type luminal a la plus faible tendance à métastaser vers le cerveau, suivi du cancer du sein chronique HER 2, le cancer du sein triple négatif ayant le plus grand risque de métastases cérébrales.9 Cela peut avoir des implications sur l'intensité de la surveillance continue et éventuellement sur l'imagerie cérébrale. La survie après métastases cérébrales diffère également selon le sous-type, le délai médian avant la mort après métastases cérébrales est de 0,24 an pour le cancer du sein triple négatif, 0,8 pour HR + HER 2 - maladie, 1,19 pour HR-HER 2+ et 1,27 pour HR + Maladie HER2 +, suggérant la possibilité d'une approche différente du traitement, en fonction du sous-type.10

Des expériences ciblées ont montré une pénétration du système nerveux central (SNC) lorsqu'elle est associée à une chimiothérapie conventionnelle. Par exemple, le lapatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase de petite molécule de HER 2, montre une réponse significative dans le cerveau lorsqu'il est associé à la capécitabine. Dans la maladie ER positive HER 2 négative, l'association d'un inhibiteur de l'aromatase et d'un inhibiteur (kinase dépendante de la cycline) KDC4 / 6 (abémaciclib) démontre une réponse significative.11

La prise en charge des métastases cérébrales évolue et peut inclure la chirurgie, le RCS et l'ECR; ceux-ci sont considérés comme des traitements standard. L'utilisation de petites molécules en association avec une chimiothérapie conventionnelle chez certains patients est prometteuse. En Afrique de l'Ouest, certaines de ces modalités peuvent ne pas être facilement disponibles. Parmi les patientes atteintes d'un cancer du sein, un diagnostic précoce des métastases cérébrales basées sur un sous-typage moléculaire et un indice de suspicion élevé peuvent permettre le diagnostic de lésions susceptibles de subir une chirurgie. L'utilisation du RCE avec l'épargne hippocampique est faisable et doit être encouragée. La décision de traitement doit reposer sur des échelles objectives telles que l'évaluation pronostique graduelle spécifique à la maladie. En l'absence de RCS, la radiothérapie partielle du cerveau mérite d'être prise en considération.12 Une approche multidisciplinaire de la prise de décision qui inclut les oncologues, les radiologues et les neurochirurgiens est louable.